前言

胸腺是机体维持免疫系统稳态的关键器官，随着年龄的增长，胸腺自然而然的会发生退化。而胸腺退化会导致 T 细胞生成减少，从而降低免疫力，增加感染、自身免疫性疾病和癌症的风险。

本期要分享的文章《Thymic rejuvenation and aging》系统性的总结了多种逆转胸腺退化的策略，包括性类固醇消融术，细胞因子，生长因子和激素，并对它们发挥的再生机制进行详细讨论。

全文解读胸腺再生的考虑因素

随着年龄的增长，胸腺退化似乎保守的出现在所有脊椎动物中。关于胸腺退化的原因也有许多观点，比如随着外周细胞池的成熟胸腺的存在可能会过度消耗能量，所以大多数生物的胸腺生成下调，使能量供给于其他路径，包括繁殖；比如胸腺退化是为了促进外周免疫系统的选择和维持，随着年龄增长，外周免疫系统需要承担更多的免疫监视和反应功能，所以外周免疫系统的稳态增殖和克隆扩增在长期生存中更具主导地位。

胸腺退化时通常观察到：胸腺细胞数量随年龄的增长而显著减少，并且胸腺上皮空间（TES）的退化和血管周围间隙（PVS）的扩张，从而导致胸腺生成功能的减弱，TCR基因重排的缺失，以及幼稚T细胞向外周的输出量的减少，且输出质量下降。其中胸腺基质造就的胸腺微环境在其中也十分重要，以胸腺上皮细胞（TECs）为代表的功能性细胞共同组成了一个复杂的网络支持细胞分化。

在胸腺细胞发育过程中，淋巴样祖细胞在皮质-髓质交界处进入胸腺，然后迁移到外皮层，最后返回到髓质，这说明成熟的T细胞是胸腺各部分协调交互的产物，胸腺必须作为一个整体，才能实现T细胞的正常分化。所以在构建胸腺再生策略时，我们需要考虑胸腺的所有细胞和基质组成，以及培养和指导T细胞分化的独特的微环境和生态位（Fig 1）。

胸腺再生的方法性类固醇消融

由于青春期、性类固醇和胸腺功能退化之间的时间联系，性类固醇消融（SSA）一直是研究胸腺再生的重要领域。

性类固醇对胸腺退化的作用

在青春期前进行去势的小鼠展现了胸腺退化的延迟现象。在老年小鼠和人类中，消除性激素后胸腺的结构得到了恢复，胸腺细胞的数量增加以及胸腺的生成能力增强。随着年龄的增长，早期胸腺祖细胞的数量会减少，但在手术去势后会恢复到正常水平。

治疗方法

手术去势或应用促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物实现性类固醇消融：该疗法对淋巴样祖细胞有正面效果，有助于骨髓移植和细胞清除疗法后免疫系统的恢复。在应用LHRH类似物的人体研究中，已观察到胸腺重量的增加及与老化相关的胸腺结构缺陷得到了逆转。

细胞内雄激素受体（iARs）的相关研究也可以使性类固醇消融：在阉割的啮齿动物中，胸腺的显著增长是由雄激素受体（AR）所介导的，并且iARs的表达在男性和女性的胸腺中都有发现，也存在于胸腺基质细胞和所有胸腺细胞亚群中。

Lupron（亮丙瑞林）药物介导的性类固醇消融：Lupron作用于垂体，通过使LHRH受体脱敏来控制促黄体生成素和促卵泡激素的释放，进而导致这两种激素的水平降低，最终减少雌激素和睾酮等性激素的产生。

图片

Fig 1细胞因子和生长因子

胸腺中的细胞因子对于胸腺的发育至关重要。胸腺上皮细胞能够产生多种集落刺激因子和造血细胞因子，包括IL-1、IL-3、IL-6、IL-7、转化生长因子TGF-β、抑癌素M（OSM）和白血病抑制因子（LIF）。这些在胸腺内部和全身产生的细胞因子/生长因子共同调控着胸腺发育的复杂过程，并负责细胞间的信号交流。因此，细胞因子和生长因子是潜在的治疗候选者，通过调控胸腺细胞因子微环境以实现逆转因年龄增长而导致的胸腺退化是可行的。

IL-7

作用机制：IL-7是一种由胸腺和骨髓基质细胞产生的25 kDa糖蛋白。IL-7促进未成熟阴性和成熟单阳性胸腺细胞的存活和分化。在外周血中，IL-7调节T细胞的存活和功能。IL-7与IL-7受体（IL-7R）结合，IL-7受体在许多免疫系统细胞上表达，包括淋巴样前体CD3-CD4-CD8-（TN）、CD4+CD8+（DP）胸腺细胞和CD4或CD8 T细胞。

针对胸腺的作用效果：IL-7治疗能够使正常非淋巴细胞减少小鼠的外周幼稚和记忆CD4和CD8 T细胞的扩增。此外，IL-7治疗还能够恢复IL-7缺陷小鼠的胸腺生成。由于IL-7受体是治疗干预的一个重要靶点，特别是在那些接受T细胞消耗药物治疗方案的受试者中，针对IL-7受体的干预有望恢复T细胞水平。

临床运用：一种名为CYT 99 007的重组人IL-7已在不同剂量下给予患者，可以促进胸腺的再生，但是CYT 99 007显示出较低的毒性，并且其产生的效果需要剂量的不断累积才能维持。

KGF

作用机制：角质形成细胞生长因子（KGF，也称为FGF7）在胸腺的器官发生中扮演着关键角色，并且与胎儿期以及出生后TEC的增殖和分化密切相关。这一过程主要通过FGFR2IIIb受体传递KGF信号来介导。并且KGF能够增加老年动物的胸腺大小、TEC的分化和胸腺细胞的生成。

针对胸腺的作用效果：通过KGF治疗能够增强TECs的功能，从而改善老年小鼠的胸腺功能和胸腺生成。在经过一个疗程的KGF治疗后，老年小鼠的胸腺细胞数量增加，并且这种改善持续了两个月。并且接受KGF治疗的老年小鼠胸腺恢复了清晰的皮质和髓质分区，幼稚CD4 T细胞的输出增加，以及对T细胞依赖性抗原的体液反应也明显增强。

临床运用：

给予KGF是否可以预防Campanh-1H治疗多发性硬化症引起的继发性自身免疫问题。探讨KGF对单倍型不匹配造血干细胞移植中胸腺再生的作用，关注KGF对治疗相关死亡率的影响，以及胸腺介导的免疫恢复。调查KGF对接受干细胞移植的成年血液癌患者胸腺功能的药理作用。

IL-22

作用机制：白细胞介素22（IL-22），作为IL-10家族的一员，是一种介导细胞炎症反应的细胞因子。它主要由Treg17亚群和先天淋巴样细胞产生。IL-22因其在维持粘膜屏障中的作用而广为人知，除此之外IL-22还参与组织损伤后的上皮修复和再生。

针对胸腺的作用效果：研究已经证实，IL-22通过胸腺上皮细胞表面的IL-22受体传递信号，进而促进胸腺细胞的增殖和存活。在全身照射处理后，向野生型小鼠注射IL-22能够显著增加胸腺细胞的数量，包括处于发育阶段的胸腺细胞和TEC的亚群。

激素

生长激素 (GH)

作用机制：通过刺激胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 的产生，IGF-1 具有抗凋亡作用，促进免疫细胞存活。IGF-1 还作为胸腺微环境交联网络的一部分，直接作用于胸腺基质细胞，刺激IL-7的产生。IL-7 进一步促进和调节T细胞的存活和功能。

针对胸腺的作用效果：外源性给予重组GH可以在各种情况下促进衰老或受损胸腺的再生。小鼠研究表明，GH 治疗可以促进同基因骨髓移植后的整体造血功能，并增加成年小鼠脾脏和骨髓中的造血祖细胞数量。目前，临床研究正在评估皮下脉冲式 GH 对成人整体年龄相关的免疫衰老的影响。此外，多项研究正在探索使用重组 GH 作为治疗性免疫刺激剂，以促进胸腺再生并恢复广泛的幼稚 T 细胞库的潜力。

胃饥饿素 (Ghrelin)

作用机制：胃饥饿素（Ghrelin）作为一种调节人类食欲的代谢激素，对下丘脑的摄食中枢有着显著影响。该激素不仅引发饥饿感，还与多种免疫细胞上的特定受体相结合。并且Ghrelin定位于T细胞的脂筏，可作为T细胞激活的潜在目标。

针对胸腺的作用效果：在老年小鼠中，Ghrelin能够减轻与年龄相关的炎症反应，而老年胸腺中Ghrelin和生长激素水平的降低与胸腺功能退化及全身性炎症增加有关。Ghrelin不仅具有抗炎作用，还能刺激胸腺细胞。在老年小鼠中注射Ghrelin后，胸腺中早期胸腺祖细胞增加（sjTREC评估），同时外周血中近期胸腺迁移细胞的数量也增多。此外，Ghrelin还可能有助于改善胸腺结构，注射该激素后，胸腺的皮质和髓质上皮细胞以及早期胸腺祖细胞均有所增加。

讨论

胸腺是免疫系统的重要组成部分，它在衰老过程中经历了显著的结构变化和组织退化，这直接导致了T细胞生成的减少和外周免疫力的下降。虽然生命晚期仍存在一定程度的胸腺功能，特别是在上皮细胞中，但产生T细胞的功能已大不如青年时期。因此，开发治疗方法来激活这种残留的胸腺功能，促进胸腺再生，并在需要时增加幼稚T细胞的产生尤为重要。

本文总结的包括性类固醇消融术、细胞因子治疗（如KGF、IL-7和IL-22）以及激素治疗（如生长激素GH和胃饥饿素Ghrelin）等可行的逆转胸腺衰老的方法。这些治疗方法旨在利用胸腺的再生潜力，以提高老年时期的免疫反应能力，从而改善健康状况并延长寿命。

Jineon有话说

随着人类平均寿命的提高，机体需要各种系统正常工作更长时间。而免疫系统的进化设计使用期限大约只有40-50年，这导致了两者之间的不匹配。这种不匹配使人类晚年更容易受到感染、慢性疾病、癌症和自身免疫性疾病的侵害，所以针对胸腺再生的治疗是有意义的，并且这些策略需要考虑到胸腺细胞、胸腺基质构成的胸腺微环境、还有胸腺生成的质量等系统性问题。

[参考文献]

Ventevogel MS, Sempowski GD. Thymic rejuvenation and aging. Curr Opin Immunol. 2013 Aug;25(4):516-22. doi: 10.1016/j.coi.2013.06.002. Epub 2013 Jul 4. PMID: 23831111; PMCID: PMC3775968.

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